Bộ phim Vụ Án Bí Ẩn xoay quanh việc phát hiện hài cốt của mười một phụ nữ và trẻ em gái trong sa mạc New Mexico, dẫn đến một cuộc điều tra lớn giữa các cơ quan. FBI Agent Petrovick (Gibson), Cảnh sát trưởng Carter (Jackson), và Thám tử Ortega (Van Holt) cùng phối hợp để tìm ra kẻ giết người hàng loạt được biết đến với tên gọi The Bone Collector, người mà có thể là một trong những cảnh sát của họ. Sự khác biệt về phương pháp và động cơ của mỗi nhân vật tạo nên một mạng lưới nghi ngờ và phức tạp, làm cho việc truy tìm hung thủ trở nên khó khăn hơn...